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变异在药理学中的重要性

来源:未知 作者:admin 人气: 发布时间:2019-03-12
摘要:异源性是指代谢物在蛋白质化学活性位点以外的位点结合。受体分子上变构位点的存在扩大了潜在的药物机制。 证明异源性的第一类药物是苯二氮杂卓,它们是神经递质-氨基丁酸( GA

  异源性是指代谢物在蛋白质化学活性位点以外的位点结合。受体分子上变构位点的存在扩大了潜在的药物机制。

  证明异源性的第一类药物是苯二氮杂卓,它们是神经递质γ-氨基丁酸( GABA )受体的变构配体。

  此后,许多其他变构配体已被开发为一系列靶的药物,包括离子通道、激酶、半胱天冬酶、G蛋白偶联受体和磷脂酶。

  结合蛋白质化学活性位点的配体称为正构配体。例如,激酶的立体配体是三磷酸腺苷。对于gpcr和离子通道,正构配体是小的神经递质,如谷氨酸和GABA或大肽。

  合成的立体配体竞争结合位点的占有,并且可以具有不同的药理作用,例如、激动剂、拮抗剂或反向拮抗剂。然而,作为立体配体的药物可能缺乏功效。

  在gpcr和离子通道中,变构配体可以具有许多不同的药理作用,例如增强激动剂介导的受体应答的正变构调节( PAMs )和降低活性而不与天然配体竞争的负变构调节( NAMs )。

  变构结合位点不同于原构结合位点,它们允许许多不同的配体-受体相互作用,超出了由原构结合位点控制的那些。由于它们在较小的进化压力下结合,所以它们比原位有更高的选择性。变构调节剂也可以保持内源性配体的活性。

  激酶是磷酸化其他蛋白质的酶。这种磷酸化通常用于细胞信号的目的。为了进行这种活性,激酶通过高度保守的ATP结合袋与ATP结合。

  与ATP竞争的立体激酶称为I型。激酶的变构配体又有三类: II型在ATP位点和相邻的变构结合囊处结合;III型仅与ATP结合位点附近的变构结合穴结合;II型和III型通过将其锁定在非活性构象中而使激酶失活;IV型与远离ATP结合位点的变构位点结合。

  一些变构配体与正构配体具有复杂的关系。ago -变构配体在不存在正构配体的情况下介导受体应答,同时在存在正构配体的情况下增强受体。

  位配体具有两个结合基团:一个结合正构,另一个结合变构。因此,它能够靶向单个受体上的正构和变构结合位点。

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